Sitio y captura de Constantinopla
Mehmet II entrando victorioso en la ciudad de Constantinopla, cuadro de Jean-Joseph Benjamin-Constant. Museo de los Agustinos, Toulouse.
En 1452 Mehmed puso en marcha su antiguo plan de sitiar y tomar Constantinopla. Construyó una fortaleza en el verano de 1452 a las orillas del Bósforo, llamada Rumeli Hisarı. Con esta nueva fortaleza aislaría e impediría por completo la entrada de suministros a la ciudad de Constantinopla.
El asedio comenzó el 6 de abril de 1453, con fuego de artillería y ataques de infantería, apoyada por las tropas de élite otomanas, los jenízaros. Mehmed dirigiría el asedio desde su tienda cerca de las puertas de San Romano. Los ataques dirigidos por el sultán duraron seis semanas, hasta que las tropas turcas entraron a primera hora de la mañana del martes 29 de mayo de 1453, conquistando la ciudad y acabando con Bizancio. La casa de Osmán tomaría el lugar de la dinastía Paleólogo. Por la tarde del 29 de mayo, Mehmed hizo su entrada triunfal por la puerta de Andrinópolis, siendo aclamado por sus tropas como el Fatih o el Conquistador. Se dirigió a la iglesia de Santa Sofía, desmontó enfrente de la gran iglesia y se arrodilló, tomando un poco de tierra que se la puso por encima del turbante como gesto de humildad ante Dios. Tras inspeccionar la iglesia de Santa Sofía, ordenó que fuera convertida lo más pronto posible en una mezquita. Después de inspeccionar varios de los palacios de Bizancio, prefirió quedarse en su tienda de campaña en las afueras de la puerta de San Romano, ya que ninguno de estos edificios presentaba las condiciones para acoger el Sultán. El Sultán ordenó la pronta reconstrucción de las murallas, el levantamiento de una fortaleza dentro de la ciudad, además de repoblarla, trayendo súbditos de todas las provincias del Imperio otomano.
Se confirmaron las sospechas en contra del visir Halil Pashá, de que aceptaba sobornos de los bizantinos, por lo que lo mandó arrestar y fue decapitado. Al poco tiempo comenzaría a recibir delegaciones de varias naciones, que tenían la intención de establecer relaciones amistosas con el nuevo conquistador de Constantinopla. No nombró a otro gran visir como su consejero en los años posteriores a la ejecución de Halil Pashá, sino hasta el verano de 1454 que tendría a un nuevo gran visir, Mahmut Pashá, un bizantino de noble linaje convertido al Islam que serviría en la corte por dos décadas.
Después de la caída de Constantinopla, el Sultán Mehmed adoptó el título de Kaisar-i-Rum que quiere decir emperador en turco, ya que Bizancio pertenecía al sucesor del Imperio romano después de que se transfiriera la capital de Roma a Constantinopla en el año 330. Mehmed también tenía sangre del linaje de la Familia Imperial Bizantina, porque varios de sus predecesores habían tomado en matrimonio a princesas bizantinas, como el Sultán Orhan I, que había contraído nupcias con Theodora, hija de Juan VI Cantacuceno.
